促炎細胞因子之IL17
發(fā)布時(shí)間:2026/01/16分類(lèi):技術(shù)文章來(lái)源:科佰生物
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背景
白細胞介素17(interleukin17,IL17)是目前已發(fā)現的30余種白細胞介素之一，按序號排在第17位。IL17由CD4T細胞分泌，能夠誘導上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞合成分泌IL-6、IL-8、G-CSF、PGE2，促進(jìn)ICAM-1的表達。白細胞介素 - 17 家族包含6 個(gè)成員的配體(IL-17A~IL-17F，其中IL-17E又稱(chēng)為IL-25)和5個(gè)受體(IL-17RA~IL-17RD和SEF)是關(guān)鍵的細胞因子群體，其展現出廣泛的生物學(xué)功能，包括調節多種自身免疫性疾病和炎癥性疾病中的炎癥反應過(guò)程，例如多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)炎譜系疾病、重癥肌無(wú)力、吉蘭 - 巴雷綜合征、急性播散性腦脊髓炎、糖尿病、炎癥性皮膚病、關(guān)節炎癥以及癌癥。
IL-17家族的成員都具有相似的蛋白質(zhì)結構，其中研究最多的是IL-17A和IL-17F。IL-17A 作為該家族的典型成員，它剛剛迎來(lái)了發(fā)現后的第 27 個(gè)年頭。IL-17A（因其在自身免疫性疾病中的促炎作用而備受關(guān)注，且已有數種針對白細胞介素 - 17A 的單克隆抗體在臨床實(shí)踐中得到成功應用。然而，在過(guò)去十年中，人們逐漸認識到 IL-17 的功能遠比簡(jiǎn)單地引發(fā)炎癥更為復雜。越來(lái)越多的證據表明，IL-17 在應對損傷、生理應激和感染時(shí)，在維持健康方面具有重要的環(huán)境和組織依賴(lài)性作用。
IL17的功能
IL-17 細胞因子具有一個(gè)半胱氨酸環(huán)結構，它們會(huì )與特定的 IL-17R 受體結合，通過(guò) SEFIR、SEFEX 和 CBAD 結構域激活免疫信號傳導。IL-17 信號傳導始于 IL-17A/A、IL-17A/F 或 IL-17F/F 細胞因子與其受體（IL-17RA 和 IL-17RC）的結合，或者 IL-17E/E 細胞因子與其受體（IL-17RA 和 IL-17RB）的結合。當配體結合后，Act1 會(huì )激活多種獨立的信號傳導途徑，這些途徑通過(guò)不同的 TRAF 蛋白介導。TRAF6 的激活會(huì )導致 NF-κB、C/EBPβ、C/EBPδ 和 MAPK 信號通路的觸發(fā)。IL-17R-Act1 復合物還通過(guò) TRAF4 與 MEKK3 和 MEK5 結合，從而激活 ERK5。不同類(lèi)別的抑制劑，如泛素酶（TRAF3）、去泛素酶（A20）、RBP（HuR、ACT1、Aridα 和 DDX3X）、內切核糖核酸酶（MCPIP1/Regnase-1）和微小 RNA（miR-23b），通過(guò)各種獨立的機制負向調節 IL-17 信號傳導。IL-17C 主要由上皮細胞表達。當 IL-17RA/RE 受體復合物表達時(shí)，上皮細胞本身和 TH17 細胞都是 IL-17C 的作用靶點(diǎn)。除了增加 Th17 細胞中 IL17A 的表達外，IL-17C 還通過(guò)間接方式增強吸引中性粒細胞的趨化因子在上皮細胞中的表達，最終導致強烈的炎癥反應。
IL-17 細胞因子參與多種免疫調節，對自身免疫性疾病及免疫相關(guān)疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、重癥肌無(wú)力、吉蘭-巴雷綜合征和急性播散性腦脊髓炎）以及非神經(jīng)免疫性疾病中的炎癥和病理過(guò)程產(chǎn)生影響。
IL17的細胞模型
作為自免賽道的“全能選手”，目前國內外已上市的靶向IL-17家族的自免藥物有6款 (優(yōu)時(shí)比的bimekizumab 、諾華Secukinumab、禮來(lái)Ixekizumab、Biocad的netakimab、安進(jìn)和阿斯利康開(kāi)發(fā)的brodalumab以及江蘇恒瑞醫藥的Vunakizumab（安達靜）。其中諾華的Secukinumab（司庫奇優(yōu))作為首個(gè)獲批上市的IL-17藥，其2020年銷(xiāo)售額突破40億美元)，涉及的適應癥包括銀屑病、銀屑病關(guān)節炎、強直性脊柱炎等，與此同時(shí)，這些藥物正通過(guò)臨床試驗向炎癥性腸?。↖BD）、多發(fā)性硬化癥（MS）等新領(lǐng)域拓展。在研發(fā)端，IL-17靶點(diǎn)熱度持續攀升——超20款在研藥物（含雙抗、小分子抑制劑等）處于臨床階段。
部分在研藥物進(jìn)展如下：
為了助力IL17相關(guān)靶點(diǎn)藥物的研發(fā)，科佰生物分別開(kāi)發(fā)了針對IL17A/F和IL25的細胞模型，用于候選藥物早期機理研究。部分結果如下：
IL17A/17F Effector Reporter Cell CBP74484
Figure 4. Dose Response of Ligands in IL17A/17F Effector Reporter Cell (C45).
Figure 5. Inhibition of Human IL17F induced Reporter Activity by IL17RA Blocking or IL17F Neutralization Ab in IL17A/17F Effector Reporter Cell (C45).
IL25 Effector Reporter Cell(Suspension) CBP74480
Figure 6. Inhibition of Human IL25-induced Reporter Activity by IL25 Neutralization Ab or IL17RA&RB Blocking Abs in IL25 Effector Reporter Cell (Suspension, C9).
