GARP/LTGF-β細胞模型
發(fā)布時(shí)間:2026/01/06分類(lèi):技術(shù)文章來(lái)源:科佰生物
背景
TGF-β，尤其是異構型TGF-β1，因其多效性作用在腫瘤進(jìn)展中起著(zhù)重要作用。TGF-β是一種強效的免疫抑制細胞因子，影響抗腫瘤免疫反應，并且還具有許多其他促腫瘤效應，包括上皮-間充質(zhì)轉變、細胞增殖、細胞侵入和血管新生等。此外，TGF-β被報道與抗癌化療藥物以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性相關(guān)。因此，TGF-β被視為主要的免疫檢查點(diǎn)，也是對治療反應的預測和監測標志。然而，TGF-β也存在若干非活性形式，使其作為生物標志物的發(fā)現和應用變得困難。糖蛋白A重復優(yōu)勢蛋白（GARP）被認為是潛在TGF-β（LTGF-β）的膜連接受體，GARP可促進(jìn)LTGF-β與整合素αvβ6或αvβ8相互作用，從而促進(jìn)生物活性TGF-β的釋放。GARP廣泛表達于多種細胞，尤其是在調節性T細胞（Tregs）的表達可維持穩態(tài)，發(fā)揮免疫抑制功能。除了Tregs，GARP還存在于活化B細胞、血小板、間充質(zhì)干細胞和肝恒星細胞的表面。在癌癥中，GARP已被報道通過(guò)腫瘤微環(huán)境中的Tregs和血小板表達。此外，GARP也可以由腫瘤細胞本身表達。因此，GARP可以廣泛存在于腫瘤中，在活性TGF-β的產(chǎn)生中發(fā)揮著(zhù)重要作用。
GARP/LTGF-β的結構和功能
GARP 基因位于人類(lèi)染色體 9q34.3，GARP蛋白（也稱(chēng)為 LRRC32）是一種約78 kDa的 I 型跨膜蛋白，由 662 個(gè)氨基酸組成，屬于亮氨酸富集重復序列（LRR）家族。GARP蛋白根據其一級序列在結構上分為三個(gè)結構域：細胞外結構域、跨膜結構域和細胞內結構域。細胞外結構域包含兩組 10 個(gè) LRR，由一個(gè)富含脯氨酸的結構域和一個(gè) C 端 LRR （LRRCT） 分隔。兩個(gè)保守的Cys殘基（Cys-192和Cys-331）分別位于第7和第12個(gè)LRR，負責潛在TGF-β的GARP和LAP的Cys-4之間形成兩個(gè)二硫鍵。
LTGF-β 是前體 TGF-β（pro-TGF-β）與潛伏相關(guān)肽（LAP）形成的復合物，TGF-β以無(wú)活性的同源二聚體前體蛋白形式合成，經(jīng)由類(lèi)似于弗林蛋白酶的蛋白酶切割后形成LTGF-β 。GARP 能增強弗林蛋白酶依賴(lài)性切割，并與LTGF-β 結合。內質(zhì)網(wǎng)腔內的主要伴侶蛋白 gp96 確保 GARP 的正確折疊及其在細胞表面的表達。在細胞表面，GARP/LTGF-β復合物與α-β整合素（αVβ6 和αVβ8）結合，釋放成熟的 TGF-β 肽。成熟的 TGF-β 以自分泌和旁分泌的方式與細胞表面的 TGF-β 受體相互作用。在某些情況下，GARP/LTGF-β復合物也可以從細胞表面釋放，但如何從可溶性復合物中激活 TGF-β 尚不清楚。
靶向GARP/LTGF-β的藥物研發(fā)進(jìn)展
GARP作為 TGF-β 信號通路的關(guān)鍵調控因子，已成為腫瘤免疫治療和纖維化疾病領(lǐng)域的重要靶點(diǎn)。目前全球已有十余款 GARP/LTGF-β 靶向藥物進(jìn)入臨床階段，主要以單克隆抗體為主，部分雙特異性抗體和 CAR-T 療法也在積極研發(fā)中。
關(guān)于GARP/LTGF-β在研的部分藥物進(jìn)展如下表所示：
GARP/LTGF-β的細胞模型
為助力GARP/LTGF-β 靶點(diǎn)藥物研發(fā)，南京科佰開(kāi)發(fā)了GARP/Latent TGF-β1 Target Cell、GARP/Latent TGF-β1 CHO細胞篩選模型，產(chǎn)品驗證結果如下：
GARP/Latent TGF-β1 Target Cell CBP74395
Figure 3. Recombinant GARP/Latent TGF-β1 Target Cell stably expressing GARP&Latent TGF-β1.
Figure 4. Blocking of Human Latent TGF-β1 induced Integrin avβ6 Effector Reporter Cell(C17) Activity by GARP/TGF-β1 Blocking Ab with GARP/Latent TGF-β1 Target Cell(C5).Blocking of Human Latent TGF-β1 induced Integrin avβ6 Effector Reporter Cell(C17) Activity by Integrin avB6 Blocking Ab with GARP/Latent TGF-β1 Target Cell(C5).
GARP/Latent TGF-β1 CHO CBP74397
Figure 5. Recombinant GARP/Latent TGF-β1 CHO constitutively expressing GARP/Latent TGF-β1.
